Болезнь Фарби: симптомы, лечение и диагностика, фото

Содержание

• Роль лизосом в развитии заболевания


• Распространенность


• Кто из родителей «виноват» в наследовании?


• Симптомы


• Проблемы диагностики


• Осложнения


• Лечение


• Прогноз


• Видео по теме

Болезнь Фабри — очень редкое, передающееся по наследству заболевание. Из-за генной мутации в клеточных лизосомах исчезает важный фермент α-галактозидаза. В норме он занимается переработкой лишних жиров (сфинголипидов) ненужных организму. При заболевании липиды накапливаются во всех клетках, что постепенно приводит к их разрушению.

Заболевание относится к группе лизосомальных болезней накопления. Первое описание дали почти одновременно два врача дерматолога: немец Джон Фабри (1860—1930) и англичанин Вильям Андерсон. Поэтому патология в некоторых странах именуется болезнью Андерсона-Фабри. Авторы заметили существенную связь кожных проявлений при ангиокератоме с выделением белка в мочу, варикозным расширением вен, деформацией пальцев.

Роль лизосом в развитии заболевания

Все клетки имеют свои внутренние механизмы для устранения лишних молекул. Лизосомы – это внутриклеточные структуры в виде мельчайших пузырьков. Они имеют собственную оболочку и наполнены ферментами гидролазами. Внутри поддерживается кислая среда, необходимая для «работы» ферментов. Насчитывается около 40 видов гидролаз. Каждая «курирует» определенную биохимическую реакцию. В случае болезни Фабри – это α-галактозидаза.

Лизосомы активно участвуют в расщеплении, только если в их структуре не имеется нарушений

Нарушенная работа фермента приводит к накоплению сфинголипидов, в связи с чем появляются неблагоприятные для организма последствия. Жиры в организме человека образуют различные соединения. Сфинголипиды отличаются от обычных фосфолипидов отсутствием глицерина в своей структуре. Этот вид жиров входит в состав оболочки нервных клеток (нейронов). Накопление в лизосомах вызывает увеличение размеров органов, аномалии в костной ткани, поражение легких, почек и другой патологии.

Величина накопленных жиров распределяется в пропорции аналогичной нормальному содержанию в тканях.

Распространенность

Распространённость болезни Фабри среди новорожденных колеблется, по разным данным, от 1 случая на 40 000 детей, родившихся живыми, до 1 на 120 000. Считается, что эта патология занимает второе место после болезни Гоше.

Какой-либо связи с расовыми особенностями не замечено. Наиболее типичны признаки поражения одного органа и легкое течение заболевания.

Кто из родителей «виноват» в наследовании?

Установлено, что в 95% случаев дети получают дефектный ген от матери или отца. При этом мальчики – только от матери, девочки – как от матери, так и от отца. Это доказывает связь мутантных генов с полом, а именно с Х-хромосомой:

• у мужчин одна Х-хромосома, если в ней дефект, то передается она по законам наследования только дочери;


• у женщин две аналогичных хромосомы, при поражении одной из них вероятность передачи патологии составляет 50%, в которые входят и сыновья, и дочери.

У 5% больных не установлена связь с генами родителей. Мутация в гене GLA, ответственном за фермент α-галактозидазу, происходит впервые на уровне организма ребенка. Это имеет значение в диагностике.

Установлены особенности течение болезни Фабри, полученной по материнской линии:

• симптоматика выражена умеренно;


• позднее начало;


• медленно прогрессирующий характер;


• сравнительно легкие изменения в органах и тканях.

Симптомы

Симптомы болезни Фабри могут проявляться у ребенка в раннем детском возрасте и у взрослого человека. Принято различать:

• классическое течение с наличием нескольких признаков;


• неклассическое (атипичное).

Признаки заболевания очень многообразны. Внешний вид – приближается к классическому в возрасте 12-14 лет. Более типичен для мальчиков:

• надбровные дуги и лоб выступают вперед;


• переносица западает;


• нижняя челюсть увеличена;


• большой рот и широкие губы.

На фото болезни Фабри неспециалисту сложно заметить изменения пропорций лица
Эндокринологам такие изменения внешности напоминают акромегалию (болезнь, вызванную повышенной продукцией соматотропного гормона).

Болевой синдром – считается самым ранним и частым проявлением болезни. Возможны 2 типа:

• нейропатическая – в виде жжения, покалывания в ступнях и ладонях;


• кризы – внезапные резкие боли жгучего характера, максимально локализуются в стопах и ладонях, но могут распространяться на другие участки тела, длятся от нескольких минут до недели, изнуряют пациентов, иногда сопровождаются повышением температуры.

Признаки заболевания почек[/url]

Кризы провоцируются изменением погодных условий, перегревом тела, стрессовыми ситуациями, физической нагрузкой, усталостью. Нарушенное потоотделение – вызвано повреждением нервных волокон и клеток потовых желез, отсутствие потливости приводит к непереносимости жары, поскольку организм перегревается.

Быстрая утомляемость, слабость, плохая переносимость физической нагрузки сильная слабость приводит к невозможности двигательной активности, даже при умеренных нагрузках пациенты чувствуют усталость, перегревание, возможно появление приступообразной боли. В тяжелых случаях человек совершенно беспомощен.

Кожные проявления – вспомним, что болезнь Фабри описана по наличию ангиокератом. Это мелкие синюшные высыпания на губах, пальцах рук и ног, в области пупка, наружных половых органах, в промежности, на ягодицах, коленях, локтях, чаще в местах растяжения кожи. Они могут увеличиваться в диаметре до 10 мм со взрослением пациента. Относятся к ранним проявлениям патологии, но не считаются обязательным признаком, поскольку известно достаточно заболеваний с аналогичными высыпаниями.

[url=http://siberian-health.ru/files/2017/bol-farbi-3.jpg]
Ангиокератомы могут локализоваться в области верхних век

Симптомы поражения сердца – пациенты жалуются на боли за грудиной, напоминающие стенокардию, по сути своей они вызваны изменением коронарных сосудов, сужением их просвета. Диагностируется гипертрофическая кардиомиопатия (чаще необструктивного типа, редко – с обструкцией, поражением верхушки сердца). Появляются различные аритмии. От нарушения деятельности сердца пациенты умирают. У половины больных обнаруживается пролапс митрального клапана, который сочетается с расширением аорты.

Кератопатия – признак изменений на роговице обнаруживают при осмотре офтальмолога, она называется «воронкообразной», не влияет на зрение.

Изменения слуха – у больных возникает «звон в ушах, шум», часто прогрессирует падение слуха. Со стороны нервной системы – наблюдаются типичные симптомы ишемического инсульта или транзиторных атак (головные боли, головокружение, односторонние парезы-параличи конечностей, нарушения кожной чувствительности). Ранние инсульты у молодых людей без распространенного атеросклероза всегда вызывают подозрение на болезнь Фабри.

Психические нарушения – изменения психики являются последствием течения заболевания с постоянными болями и другими признаками. Пациенты отличаются повышенной тревожностью, мнительностью, переменчивым настроением, неуверенностью, неспособны выполнять точную работу.

Нарушения со стороны почек – характерны для больных детей, многих женщин и мужчин. Изменения в почечной ткани связаны с отложением липидов в эндотелиальном слое сосудов клубочков. Важно, что они приводят к необратимой почечной недостаточности к 40-летнему возрасту пациента и летальному исходу заболевания. Начальные признаки проходят незамеченными.

В отличие от почечной недостаточности при хронических поражениях паренхимы у пациентов нет гипертонии, белок в моче определяется в минимальном количестве, креатинин в крови в норме. Причину отказа функции почек можно установить только при серьезном обследовании.

Суставной синдром – боли и припухлость суставов наблюдается у 1/3 детей. У ребенка возникают боли в мышцах при ходьбе, движениях. Наиболее частый диагноз – ревматизм. Тромбоэмболии глубоких периферических вен конечностей – вызваны увеличением способности тромбоцитов к склеиванию (агрегации), повышением уровня тромбоглобулинов в плазме. Нередки случаи эмболии легочной артерии и портальной вены.

Проблемы диагностики

В связи с редкостью и многогранными признаками, болезнь Фабри трудно диагностировать в обычных лабораториях. Пациенты лечатся у разных специалистов с подозрениями на другую патологию. До правильной постановки диагноза проходит в среднем 12 лет. А это важный упущенный момент лечения.

В РФ ферментными и генетическими заболеваниями занимаются в Лаборатории наследственных болезней обмена веществ при медицинской академии и в Лаборатории молекулярно-генетической диагностики Центра здоровья детей в Москве.

Для полного обследования проводят:

• расспрос о проявлениях заболеваемости в родословной матери и отца;


• исследование уровня фермента галактозидазы в крови (для женщин норма не считается признаком отсутствия заболевания);


• анализ выделенной ДНК из любого биологического материала;


• измерения уровня фермента в тканях плода в случае выявленной патологии у матери (пренатальная диагностика) для выяснения вероятности наследования болезни ребенком;


• биопсию ткани почек для выявления гистологических изменений в лизосомах;


• электрокардиографию и эхокардиографию с целью обнаружения нарушений деятельности сердца;


• магниторезонансную томографию головного мозга.

Определение наличия мутаций - один из методов диагностики

Особенности лабораторной диагностики

Наиболее чувствительными тестами являются:

1. Анализ на активность α-галактозидазы – у мужчин показатель всегда снижен, у женщин чаще находится на нижней границе нормы, поэтому результат не показателен. Для исследования берется кровь из вены с добавлением антисвертывающего вещества. Можно провести проверку по сухим пятнам крови. Этот способ применяется для транспортировки материала в лаборатории из отдаленных районов. Наиболее доступным исследованием считается определение активности фермента в лейкоцитах и фибробластах кожи.


2. ДНК-диагностика проводится по исследованию гена GLA, выявлено около 400 возможных мутаций. Целесообразно обследовать всех возможных родственников. Анализ является наиболее точным, но из-за сложности и дороговизны не может широко применяться.


3. Количество сфинголипидов определяется в плазме крови и в сухих пятнах. Позволяет отличить классическое заболевание от нетипичного течения, проводить контроль за результативностью лечения.

Для пренатальной (дородовой) диагностики заболевания плода исследуют галактозидазную активность в клетках из амниотической жидкости.

Осложнения

Отсутствие доступной диагностики приводит к неправильному лечению, позднему выявлению болезни. У пациентов в тяжелой стадии появляются:

• почечная недостаточность с протеинурией и необратимыми изменениями в паренхиме органа;


• инсульты с неврологическими последствиями;


• нарушение сердечной деятельности в виде инфаркта, гипертрофии левого желудочка, аритмий.

Лечение

Людей, с подозрением на болезнь Фабри, госпитализируют в специальные центры, которые профилированы для лечения и исследований патологий накопления и ферментной недостаточности. Терапия направлена:

• на замещение отсутствующей α-галактозидазы;


• борьбу с негативными последствиями и изменениями в органах и системах.

В качестве заместительной терапии пациенты получают препараты с α- и β-галактозидазой

В РФ аптечная сеть получает для лечения редких болезней 2 вида замещающих препаратов. Реплагал (по химической структуре содержит агалсидазу-альфа) – производится из клеток человека, вводится внутривенно на физрастворе, капельно медленно (в течение 40 минут) каждые 2 недели. Дозировка рассчитывается по возрасту и весу пациента. Противопоказан детям до 7 лет (нет исследований), беременным и кормящим женщинам. Если больной находится на гемодиализе, то доза не изменяется.

К частым негативным реакциям относятся:

• головная боль;


• головокружение;


• извращение вкуса;


• тремор;


• слезотечение;


• шум в ушах;


• «приливы» к лицу;


• учащенное сердцебиение;


• повышение артериального давления;


• тошнота;


• понос;


• озноб с повышением температуры;


• боли в мышцах;


• припухлость суставов;


• усиление слабости.

Фабразим (агалсидаза-бета) – получают из ДНК клеток китайского хомячка, отличается выраженными аллергическими проявлениями у пациентов, при внутривенном введении рекомендуется быть готовыми к проведению противошоковых мероприятий. Пока нет сведений о взаимодействии этих препаратов с другими лекарствами.

Теоретически не рекомендуется смешивать их в одном флаконе, применять на фоне лечения пациента:

• Хлорохином;


• Бенохином;


• Амиодароном;


• Гентамицином.

Ожидается риск подавления активности ферментных препаратов. При выраженном болевом синдроме назначаются противосудорожные средства, анальгетики. Боли в суставах помогают снять нестероидные противовоспалительные средства. Проявления почечной недостаточности купируются введением ферментов. При сердечных симптомах дополнительно используются коронаролитики, противоаритмические препараты.

Прогноз

Современные исследования показывают успешное лечение болезни Фабри с помощью заместительной ферментной терапии. Контрольные анализы доказали нормализацию уровня в крови и приостановку развития заболевания. Если лечение начато своевременно, прогноз вполне благоприятный.

Женщин с болезнью Фабри наблюдают в период беременности. Угрозы для состояния здоровья матери и ребенка болезнь не представляет, хотя наблюдались случаи усиления протеинурии, гипертензии, психических изменений во время беременности и послеродовом периоде.

Главная проблема заболевания – сложности диагностики и дороговизна лечения (1 флакон Реплагала в 3,5 мл стоит от 125 до 168 тыс. руб.). Отсутствие своевременной терапии приводит к ранним осложнениям, снижению продолжительности жизни. В детском и юношеском возрасте пациенты не способны учиться, выполнять физическую работу, вести полноценную жизнь.